วันที่ 28 กันยายน 2452 ได้เริ่มก่อตั้งขึ้นตามประกาศจัดตั้งสุขาภิบาล ตำบลโพธิ์กลางโดยได้มีการก่อตั้งโรงพยาบาลขึ้น 2 แห่ง คือ โรงพยาบาลสุขาภิบาลที่ 1 รับรักษาผู้ป่วยโรคทั่วไปที่ ตำบลโพธิ์กลาง อำเภอเมือง จังหวัดนครราชสีมา และ โรงพยาบาลสุขาภิบาลที่ 2 รับรักษาผู้ป่วยโรคติดต่อ ตั้งอยู่ที่ ตำบลสวนหม่อน อำเภอเมือง จังหวัดนครราชสีมา ต่อมาได้ย้ายโรงพยาบาลสุขาภิบาลที่ 1 จากตำบลโพธิ์กลางมารวมกับโรงพยาบาลสุขาภิบาลที่ 2 ตำบลสวนหม่อนและเรียกว่า "โรงพยาบาลสวนหม่อน"

          วันที่ 1 กุมภาพันธ์ 2478 ได้โอนกิจการของโรงพยาบาลสุขาภิบาล หรือโรงพยาบาลสวนหม่อนไปสังกัดเทศบาลเมืองนครราชสีมา และเรียกชื่อว่า "โรงพยาบาลเทศบาลเมืองนครราชสีมา"

          วันที่ 1 กันยายน 2497 ได้โอนกิจการโรงพยาบาลเทศบาลเมืองนครราชสีมา ไปสังกัดกรมการแพทย์กระทรวงสาธารณสุขและเรียกชื่อใหม่ว่า "โรงพยาบาลเมืองนครราชสีมา"จัดระดับเป็นโรงพยาบาลประจำจังหวัด

ในปี พ.ศ. 2517 โรงพยาบาลนครราชสีมา ได้รับการพิจารณาให้จัดตั้งเป็นโรงพยาบาลศูนย์แห่งหนึ่งของภาคตะวันออกเฉียงเหนือ

          วันที่ 5 กันยายน 2524 เพื่อเป็นการเทอดพระเกียรติพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวรัชกาลที่ 9 และเนื่องในวโรกาสสมโภชน์กรุงรัตนโกสินทร์ 200 ปี กระทรวงได้นำความกราบบังคมทูลกระกรุณา พระราชทานเชื่อเป็น "โรงพยาบาลมหาราชนครราชสีมา" มีเตียงรับผู้ป่วยได้ 1039 เตียง

          กลุ่มงานอายุรกรรมได้มีการพัฒนาและขยายสาขาวิชาเพิ่มขึ้นตามลำดับในปัจจุบันมี สาขาวิชาที่เป็นหน่วยงานในภาควิชา รวม 10 หน่วยดังนี้
          1. หน่วยโรคระบบทางเดินหายใจ
          2. หน่วยโรคระบบหัวใจและหลอดเลือด
          3. หน่วยโรคระบบทางเดินอาหารและตับ
          4. หน่วยโรคผิวหนัง
          5. หน่วยโรคต่อมไร้ท่อ
          6. หน่วยโรคระบบประสาท
          7. หน่วยโรคภูมิแพ้ และโรคข้อ
          8. หน่วยโรคเลือด
          9. หน่วยโรคไต
          10. หน่วยโรคติดเชื้อ